Metaloproteinases e diferenciação de Macrófagos

Considerando o questionamento dos alunos Jorge Rodrigues de Sousa (sobre Metaloproteinases e TNF) e Antonio Rafael Quadros Gomes (sobre diferenciação de macrófagos e malária), segue abaixo algumas considerações sobre estes importantes tópicos de imunologia, juntamente com as referências.

Fas (APO-1, CD95) é uma proteína transmembrana capaz de induzir morte por apoptose em certos tipos de células tumorais (1, 2), sendo expressa em linfócitos ativados presentes em diferentes tecidos tais como o fígado, os pulmões, o intestino e a pele (3, 4). O Fas ligante é uma proteína homóloga ao TNF que é expressa em células T ativadas e células Natural Killer (NK), capaz de induzir a lise celular de células alvo pela ação destas células efetoras. O sistema Fas/FasL tem participação na patogênese de doenças autoimunes, hepatites fulminantes, doença de enxerto-versus-hospedeiro e AIDS (5, 6, 7).

Alguns estudos demonstraram que TNF-a de membrana é processado por metaloproteinases presentes na superfície celular de macrófagos e células T ativadas, a fim de produzir a citocina em sua forma solúvel (8, 9, 10). O tratamento com inibidores específicos da matriz de metaloproteinase levaram ao acúmulo de FasL de membrana celular (p40) na superfície de células T humanas ativadas. Este acúmulo tem relação com a diminuição de FasL solúvel (p27) no sobrenadante, o que indica que as metaloproteinases também estão envolvidas na liberação do FasL da superfície celular (11).

Os Macrófagos são células da resposta imune inata com diversas funções bem estabelecidas, agem na resposta primária frente aos diversos patógenos, na homeostase, na coordenação da resposta imune adaptativa, na inflamação, na resolução e no reparo dos tecidos. Estas células reconhecem “sinais de perigo” através de receptores capazes de induzir programas de ativação especializados e podem assumir fenótipos diferentes dependendo do contexto imunológico. Estímulos do microambiente podem induzir o macrófago para um estado de ativação ou perfil “clássico” (M1) ou um perfil “alternativo” (M2), que são dois extremos de um espectro mais amplo (12, 13).

Os macrófagos do tipo M1 são caracterizados pela expressão de citocinas pró-inflamatórias como IFN-g e TNF-a, óxido nítrico sintetase indutível (Nos2) e moléculas MHC de classe II que são importantes para a morte de patógenos intracelulares. Os macrófagos do tipo M2 apresentam um perfil com a diminuição na expressão das moléculas citadas acima e são identificados pela expressão de outras citocinas (IL-4 e IL-13) e uma ampla variedade de marcadores, tais como a arginase-1 e os receptores de manose e do tipo “scavenger”, sendo importante na resposta imune contra parasitas (13).

Referências:

1. Yonehara, S., A. Ishii, and M. Yonehara. 1989. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co down regulated with the receptor of tumor necrosis factor. J. Exp. Med. 169:1747-1756.

 2. Trauth, B.C., C. Klas, A.MJ. Peters, S. Matzuku, P. Mbller, W. Falk, K.-M. Debatin, and P.H. Krammer. 1989 . Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science (Wash. DC. 245:301-305.

 3. Leithauser, F., J. Dhein, G. Mechtersheimer, K. Koretz, S. Bruderlein, C. Henne, A. Schmidt, K.-M. Debatin, P.H. Krammer, and P. M611er. 1993. Constitutive and induced expression of APO-1, a new member of the nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor superfamily, in normal and neoplastic cells. Lab . Invest . 69:415-429.

 4. Nagata, S. 1994 . Fas and Fas ligand: a death factor and its receptor. Adv. Immunol. 57 :129-144 .

 5. Krammer, P.H., J. Dhein, H. Walczak, 1. Behrmann, S. Mariani, B. Matiba, M. Fath, P.T . Daniel, E. Knipping, M.O. Westendorp, et al. 1994 . The role of APO-1-mediated apoptosis in the immune system. Immunol. Rev. 142:175-191.

 6. Nagata, S., and P. Golstein. 1995. The Fas death factor. Science (Wash. DC. 267:1449-1456.

 7. Yagita, H., S . Hanabuchi, Y. Asano, T. Tamura, H. Nariuchi, and K. Okumura. 1995 . Fas-mediated cytotoxicity: a new immunoregulatory and pathogenic function of Th1 CD4+ T cells. Immunol. Rev. 146:223-239.

8. Mohler, K.M., P.R. Sleath, J.N. Fitzner, D.P. Cerretti, M. Anderson, S.S. Kerwar, D.S . Torrance, C. Otten-Evans, T. Greenstreet, K. Weerawama, et al. 1994 . Protection against a lethal dose of endotoxin by an inhibitor of tumour necrosis factor processing. Nature (Lond.). 370:218-220.

 9. Gearing, AJ.H., P. Beckett, M. Christodoulou, M. Churchill, J. Clements, A.H. Davidson, A.H . Drummond, W.A. Galloway, R. Gilbert, J.L . Gordon, et al. 1994. Processing of tumour necrosis factor-a precursor by metalloproteinases. Nature (Lond .). 370:555-557.

 10. McGeehan, G.M., J.D. Becherer, R.C . Bast Jr., C.M. Boyer, B. Champion, K.M. Connolly, J.G. Conway, P. Furdon, S. Karp, S. Kidao, et al. 1994. Regulation of tumour necrosis factor-a processing by a metalloproteinase inhibitor. Nature (Load.). 370:558-561.

 11. Kayagaki, N., A. Kawasaki, T. Ebata, H. Ohmoto, S. Ikeda, S. Inoue, K. Yoshino, K. Okumura, H. Yagita. 1995. Metalloproteinase-mediated Release of Human Fas Ligand. J . Exp. Med. 182: 1777-1783.

12. Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. 2009. Annu Rev Immunol. 27:451–83.

 13. Movahedi KLaoui DGysemans CBaeten MStangé GVan den Bossche JMack MPipeleers DIn’t Veld PDe Baetselier PVan Ginderachter JA. Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. 2010. Cancer Res. 70(14):5728-39.

Imagens:

http://www.drthrasher.org/index.html

http://www-dsv.cea.fr

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